Sands (Johnny Depp), un peculiar agente de la CIA, ha sido destinado a México con la misión de mantener la estabilidad del país. Cuando se entera de que Barillo (Willem Dafoe) planea asesinar al presidente de México por medio del general Márquez (Gerardo Vigil), busca a «El Mariachi» (Antonio Banderas), un personaje legendario, que vive aislado y que tiene una cuenta pendiente con Márquez.